近日，清華大學藥學院王釗課題組在 Aging Cell 雜志發表了題為：SPATA4 improves aging‐induced metabolic dysfunction through promotion of preadipocyte differentiation and adipose tissue expansion 的研究論文。

該研究首次揭示了SPATA4在衰老相關脂代謝失調中的關鍵作用，為衰老相關或其它代謝性疾病的治療提供了新的干預靶點。

1、維持脂肪細胞功能是減緩衰老引起的皮下脂肪丟失的關鍵

脂肪組織的異位分布（即脂肪從皮下轉移至內臟器官周圍）是包括糖尿病、高血壓、高血脂在內的衰老相關代謝性疾病發生、發展的風險之一。相較于網膜脂肪前提細胞，皮下脂肪細胞具有更高的復制潛能，其也易受到衰老的影響。維持皮下脂肪細胞分化功能是減緩衰老相關脂肪丟失和體重降低的關鍵。

SPATA4（又名TSARG2）是王釗課題組自主克隆出的生精相關基因，在多個物種中保守表達，前期研究結果提示SPATA4對于細胞分化具有重要的調節作用。因此研究者構建了SPATA4過表達小鼠模型探究該基因對于機體代謝、細胞分化等生理功能的影響。SPATA4過表達小鼠和野生小鼠在年輕階段體重上無明顯差異，然而在年老階段，野生小鼠體重呈顯著下降，SPATA4過表達小鼠卻可以維持正常體重。解剖后發現，相較于老年野生小鼠。SPATA4過表達小鼠有更多的皮下脂肪（sWAT）分布，相反地，由于衰老過程中肝臟以及褐色脂肪中脂滴過度積累的情況則顯著改善。同時，SPATA4過表達還能夠維持脂肪組織細胞正常形態，這對于維持脂肪細胞正常功能具有重要的作用。

圖2. SPATA4過表達維持小鼠衰老階段體重、脂肪比重以及各組織器官正常形態結構

2、SPATA4能夠降低脂肪細胞炎癥，維持細胞年輕狀態，改善胰島素抵抗

機體在衰老過程中會伴隨著慢性炎癥的積累，炎癥也會進一步加劇衰老與衰老相關疾病進程。以往研究結果報道，白色脂肪是在衰老個體中早發生炎癥累積的組織，進而促使機體產生胰島素抵抗。研究者發現，SPATA4過表達的老年小鼠白色脂肪組織中（包括皮下脂肪和內臟器官周圍脂肪）炎癥因子、細胞凋亡maker、衰老相關分泌表型SASP的表達量均顯著低于野生老年小鼠。糖耐量和胰島素耐受實驗結果顯示SPATA4過表達能提高老年小鼠的胰島素敏感性，維持機體代謝穩態。

另外，研究者還構建了SPATA4過表達的雄性小鼠和雌性小鼠，實驗結果顯示，SPATA4過表達對于老年雌性小鼠也具有維持脂肪細胞分化功能、改善衰老相關脂肪異位分布、降低脂肪組織炎癥和凋亡反應、保護機體代謝穩態等功能。表明SPATA4改善機體衰老相關代謝功能障礙并未有性別差異。

圖3. SPATA4過表達降低小鼠在衰老階段的脂肪炎癥，維持胰島素敏感性

3、SPATA4激活ERK1/2信號通路促進脂肪細胞分化成脂

ERK1/2信號通路的激活是脂肪細胞分化的關鍵環節。研究者通過體外構建SPTTA4過表達的3T3-L1細胞系發現其ERK1/2的磷酸化水平相較于對照組顯著增加；同時，C/EBPβ磷酸化水平及其下游PPARγ、C/EBPα的表達水平相應提高。包括Fabp4，Fasn在內的脂肪酸合成相關基因的轉錄水平也有顯著增加。

以上結果提示SPATA4增強了脂肪細胞的分化功能。ERK1/2抑制劑的加入則抵消了由于SPATA4過表達所發生的上述系列變化，進一步證明了SPATA4促進脂肪細胞分化的ERK1/2信號通路的依賴性。

圖4. SPATA4過表達通過ERK1/2信號通路促進脂肪細胞分化

總的來說，該研究首次揭示了SPATA4在衰老相關脂代謝失調中的關鍵作用，為衰老相關或其它代謝性疾病的治療提供了新的干預靶點。

SPATA4通過促進前體脂肪細胞分化和脂肪因子表達減緩衰老階段脂肪異位分布、炎癥和凋亡反應以及胰島素抵抗，進而改善衰老相關代謝失調
清華大學藥學院王釗教授為本文通訊作者。藥學院已畢業博士生李忠持和2016級博士生徐康為本文第一作者。王釗課題組博士生趙森、郭彥南、陳輝玲也參與了部分工作。此外，藥學院劉清飛副教授、醫學院倪建泉教授給予本課題重要指導。本研究受到清華大學結構生物學高精尖創新中心、國家重點研發項目、國家自然科學基金等資金的支持。