MicroRNA（miRNA）與Argonaute（AGO）蛋白相關聯，以指導廣泛的轉錄后基因抑制。盡管與AGO的結合通常可保護miRNA免受核酸酶的影響，但與某些非常規靶RNA的廣泛配對可觸發miRNA降解。2020年11月12日，David P. Bartel團隊在Science 在線發表題為“The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation”的研究論文，該研究發現針對靶標的miRNA降解（TDMD）需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素連接酶。 這一發現和其他發現提示并支持了TDMD的機理模型，在該模型中，通過泛素蛋白-蛋白酶體途徑進行的AGO靶標蛋白水解暴露了miRNA的降解。 此外，功能喪失研究表明ZSWIM8 Cullin-RING連接酶可加速哺乳動物，果蠅和線蟲細胞中多種miRNA的降解，從而確定了大多數短壽命miRNA的半衰期。 這些結果闡明了TDMD的機制，并擴展了其在塑造動物中miRNA水平方面的研究的推動作用。

微小RNA（miRNA）是與mRNA中的位點配對的〜22個核苷酸（nt）RNA，這會導致這些mRNA靶標更快地降解和/或翻譯抑制。總體而言，miRNA調節大多數人類mRNA，而在哺乳動物中發現的90個廣泛保存的miRNA家族中，大多數是生存力或正常發育所必需的。與通常僅在幾個小時后衰變的mRNA相比，大多數miRNA的持久時間要長得多，通常長于一天，有時長于一周。這種穩定性可以通過將每個miRNA留在效應蛋白Argonaute（AGO）中來解釋，該蛋白在其整個長度上都與miRNA相互作用，從而保護其免受核酸酶的破壞。
盡管大多數miRNA都具有穩定性，但有些miRNA的壽命相對較短，半衰期在<2小時至10小時之間。miRNA與異常高度互補的靶標之間的配對會觸發miRNA的衰變，從而顛倒典型的調節邏輯。這種現象稱為靶標導向的miRNA降解（TDMD），開始是在將反義miRNA抑制劑或具有廣泛配對的人工靶標引入細胞后，或在被某些皰疹病毒感染后表達的，這些皰疹病毒表達具有廣泛配對位點的轉錄本指導宿主抗病毒miRNA降解。
近期，還發現了四個細胞轉錄物可觸發TDMD。例如，Cyrano長非編碼RNA（lncRNA）指導miR-7 miRNA的有效降解。刪除Cyrano或突變Cyrano中與miR-7廣泛配對的位點后，穩態miR-7水平在某些細胞和組織中增加了多達50倍。而且，在失去Cyrano后，miR-7的半衰期增加，與大多數其他miRNA相似。
與觸發TDMD的廣泛配對位點相反，大多數miRNA調控位點僅與miRNA種子區域（來自miRNA 5'末端的2-8個核苷酸）配對。一些位點還具有補充配對，但是這種配對不太常見（僅在5％的優先保守位點中保守），并且很少接近miRNA 3'末端，這解釋了為什么大多數調節位點都不會觸發TDMD。對TDMD機制的更好理解將受益于這種現象所需的蛋白質的鑒定。盡管TDMD于十多年前首次被描述，但尚無此類蛋白的報道。
該研究發現針對靶標的miRNA降解（TDMD）需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素連接酶。這一發現和其他發現提示并支持了TDMD的機理模型，在該模型中，通過泛素蛋白-蛋白酶體途徑進行的AGO靶標蛋白水解暴露了miRNA的降解。此外，功能喪失研究表明ZSWIM8 Cullin-RING連接酶可加速哺乳動物，果蠅和線蟲細胞中多種miRNA的降解，從而確定了大多數短壽命miRNA的半衰期。這些結果闡明了TDMD的機制，并擴展了其在塑造動物中miRNA水平方面的研究的推動作用。
參考消息：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/11/science.abc9359