新冠病毒SARS-CoV-2傳播所致全球大流行迄今仍未見消退跡象，但已導致5000多萬民眾被感染，超過130萬人死于新冠，目前依然沒有治療和預防新冠感染的有效藥物。不管國際上對新冠病毒的緊迫研究，新冠病毒感染真正的發病機理仍然不清，特別是病毒感染早期的關鍵性細胞和分子事件未被揭示，成為破解新冠難題的重要制約因素。

2020年11月6日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊在 Cell Research 在線發表了題為：Mucus production by IFN-AhR signaling triggers hypoxia of COVID-19 patients 的研究論文，解開了新冠致病早期的關鍵環節。

肺的功能是吸入氧氣和排出二氧化碳，這種氣體的流動發生在呼吸道，主要通過氣管、支氣管和細小支氣管來完成的，但在吸入氣體時，不可避免地將外源性細菌和病毒吸入，為了防御這種病原菌的入侵，呼吸道部位進化出一套分泌粘液的機制，該粘液覆蓋于氣道表面，通過粘附住細小微生物，阻止它們感染細胞。

同時，氣管、支氣管和細小支氣管表面有大量的纖毛，其向上擺動，可將粘附有病原菌的粘液排出至咽喉部位，以痰液的形式排出體外，從而維護肺的潔凈。空氣經過氣管和支氣管后會進入細小支氣管末端膨脹如氣球樣的部位，稱之為肺泡，并在肺泡進行氧氣和二氧化碳交換，即氧氣穿過肺泡壁及與肺泡壁相依的毛細血管壁而進入血液，而血液中二氧化碳則穿過血管壁和肺泡壁而進入肺泡，通過呼氣而被排出。不同于氣管和支氣管，肺泡不產生粘液，表面也沒有纖毛，從而維持肺泡干燥，便于氣體交換，但肺泡表面有薄薄一層液體，形成表面張力以維持肺部的伸張結構。

黃波團隊研究發現，新冠病毒感染時，病毒入侵肺泡部位導致II型肺泡上皮細胞分泌粘液，后者沉積于肺泡表面，增加了肺泡部位氣體穿過的屏障，導致早期的機體缺氧。在機制上，團隊研究發現，SARS-CoV-2感染并不直接誘導被感染的細胞產生粘液，而是通過刺激免疫細胞所釋放的干擾素而引發的。黃波團隊證實，干擾素通過IDO-Kyn分子信號途徑，激活關鍵性轉錄因子AhR，后者直接誘導黏蛋白基因的表達，使得肺泡上皮細胞分泌粘液。干擾素作為抗病毒感染的核心因子，這種誘發粘液的作用，依然是對細胞的保護，但卻啟動了肺組織的病理改變，實乃“好心辦壞事”。

這項研究解開了臨床“silent hypoxia （沉默式乏氧）”之謎。臨床觀察發現，很多新冠病人早期并沒有出現癥狀，而乏氧已產生，其血氧飽和度可低至60%，這種早期神秘的乏氧形成，因不清楚其背后機理，國外臨床界稱之為“silent hypoxia”。機體對于乏氧其實有很好的耐受性，但對于體內CO2堆積則不耐受。原因有兩點：一是血中CO2含量增加會導致機體酸中毒；更重要的一點是，CO2是能量生成過程中三羧酸循環的產物，其堆積妨礙能量代謝和生成。但早期分泌的粘液在肺泡部位僅對O2產生影響，而對CO2沒有影響？這是由于CO2的溶解度是O2的20倍以上，故只有當肺泡部位沉積的粘液量達到一定程度，才會妨礙CO2離開血液和進入肺泡。

這項研究對于新冠病毒感染提供了潛在治療策略。盡管新冠病毒傳染性非常強，但大多數被感染者，并未出現明顯癥狀或者癥狀較輕，提示機體免疫系統能夠很好地控制病毒。對于重癥患者而言，如果能夠在早期階段減緩肺功能的損害，為機體特異性抗病毒免疫（T細胞和B細胞應答）的形成贏得時間，則有可能阻止病情向重癥轉變，或者阻止重癥向死亡發展。考慮到SARS、MERS、Ebola病毒和新冠病毒致病的相似性，這項研究對于SARS、MERS和Ebola病毒感染的防治也具有借鑒意義。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-00435-z