核酸天然免疫識別，是一類進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)機(jī)制，存在于幾乎所有類型的細(xì)胞中。核酸識別不僅對宿主細(xì)胞抵抗外源微生物感染至關(guān)重要，也在自身免疫性疾病、慢性炎癥疾病和腫瘤免疫中有重要功能。

但是至今為止，對核酸免疫的細(xì)胞層面上的功能，除了細(xì)胞自噬、細(xì)胞分化/轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞衰老外，所知還很有限。另一方面，是否核酸免疫識別能夠主動控制線粒體這一關(guān)鍵的細(xì)胞器的形態(tài)和功能，也不清楚。

2020年11月10日，浙江大學(xué)徐平龍團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Molecular Cell 雜志發(fā)表了題為：TBK1-mediated DRP1 targeting confers nucleic acid sensing to reprogram mitochondrial dynamics and physiology 的研究論文。

該研究揭示了核酸天然免疫識別通過MAVS-TBK1-DRP1信號軸調(diào)控線粒體形態(tài)和生理功能的重要發(fā)現(xiàn)。

這些新發(fā)現(xiàn)是核酸免疫識別在信號機(jī)制與功能基礎(chǔ)理論上的突破，也為發(fā)展抗病毒和自身免疫疾病的防治手段提供了新的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

線粒體是細(xì)胞的能量供應(yīng)單位。線粒體動力學(xué)，通過線粒體持續(xù)而快速的融合和分裂，控制線粒體在能量代謝、細(xì)胞器完整和細(xì)胞命運(yùn)決定等多個重要進(jìn)程的關(guān)鍵功能。通過超高分辨率顯微技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)在RNA免疫識別活化過程中，線粒體呈現(xiàn)顯著融合的形態(tài)。

這一現(xiàn)象需要核酸識別的關(guān)鍵激酶TBK1以及調(diào)控線粒體分裂的關(guān)鍵因子DRP1。定位于線粒體外膜的RNA識別關(guān)鍵接頭分子MAVS在激活后，招募DRP1到MAVS信號復(fù)合體，隨后被復(fù)合體中的TBK1高度磷酸化修飾。其中，TBK1對DRP1蛋白S412和S684位點(diǎn)的磷酸化能有效阻止DRP1形成高次序聚合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，因而使其完全喪失并顯性抑制（dominant negative）正常DRP1分裂線粒體的功能。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，因DRP1失活形成的高度融合的線粒體是MAVS形成高次序聚集以及RNA免疫識別信號正常激活的必要條件。他們在基因敲入小鼠、斑馬魚、小腸類器官等模型中也發(fā)現(xiàn)，阻斷MAVS-TBK1-DRP1信號軸，能夠強(qiáng)烈抑制抗病毒免疫應(yīng)答。另一方面，TBK1-DRP1信號也在細(xì)胞營養(yǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體動力學(xué)調(diào)控和細(xì)胞命運(yùn)決定中起關(guān)鍵功能。利用基因敲入或AAV載體在小鼠中人工模擬TBK1-DRP1信號軸的激活，則能觀察到與DRP1先天突變病人相似的缺陷表型。
因此，該研究首次揭示了核酸免疫識別對關(guān)鍵細(xì)胞器形態(tài)與功能的控制，這是核酸天然免疫生物學(xué)功能研究的重要進(jìn)展。研究工作鑒定了MAVS-TBK1-DRP1-mitochondrial dynamics這一全新的信號通路與細(xì)胞器結(jié)構(gòu)/功能耦合的核酸識別信號軸，并揭示了該信號軸是RNA免疫識別中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
 

核酸免疫識別MAVS-TBK1-DRP1信號軸控制線粒體的形態(tài)與功能
此外，該研究也揭示了線粒體動力學(xué)以及DRP1蛋白活性的全新調(diào)控機(jī)制以及該機(jī)制的細(xì)胞和生理功能。
這些新發(fā)現(xiàn)是核酸免疫識別在信號機(jī)制與功能基礎(chǔ)理論上的突破，也為發(fā)展抗病毒和自身免疫疾病的防治手段提供了新的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。  

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.018